碳青霉烯与青霉烯类抗生素研究开发的进展

碳青霉烯与青霉烯类抗生素研究开发的进展

热度 15已有 236 次阅读2011-8-2 16:58

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碳青霉烯与青霉烯类抗生素研究开发的进展

自1929年发现青霉素至今， 已半个多世纪， 青霉素与头孢菌素等β-内酰胺类抗生素在医疗中发挥了重要作用。近二十余年来相继发现一些主核结构不同于传统的青霉烷与头孢烯的抗生素， 如氧青霉烷、青霉烯、碳青霉烯、氧头孢烯、碳头孢烯、单环β-内酰胺等类化合物， 为非典型β-内酰胺类抗生素， 其中碳青霉烯与青霉烯类的抗菌性能更具特色， 优异品种不断涌现， 已成为化疗药物中不可忽视的一支新生力量。

1 碳青霉烯类抗生素

1976年发现链霉素菌(strptomyces cattleya)产生的硫霉素(thienamycin)， 是第一个碳青霉烯， 迅速发现多种链霉菌产生此类化合物。根据5， 6位的立体化学， 分为顺、反两类。5， 6-反式碳青霉烯有： 硫霉素、N-乙酰硫霉素、N-乙酰去氢硫霉素、差向硫霉素C、asparenomycin A. B. C、DOA-6129、MM-22381、NS-5、PS-5～8等。5，6-顺式碳青霉烯有： 差向硫霉素A. B. E. F、复酸霉素A. B. C(pluracidomycin A. B. C)、毯霉素A. B(carpetimycin A. B)、olivanic acid(MM-4550)等。这类抗生素对革兰阳性菌与阴性菌、需氧菌与厌氧菌都有很强的抗菌活性， 对β-内酰胺酶高度稳定， 并且有抑制作用。但化合物本身很不稳定， 极易分解失活。其中活性强的硫霉素经化学修饰， 改进了稳定性， 其脒基衍生物亚胺培南于1987年用于临床， 是当前评价最高的抗菌药物之一。90年代陆续开始临床应用的还有培尼培南与美洛培南， 百阿培南已完成临床评价。还有10余种正在研究开发中。

1.1 碳青霉烯类抗生素的主要特征

1.1.1 对革兰阳性菌、阴性菌、需氧菌、厌氧菌均有抗菌作用， 是抗菌谱最广的一类抗生素；

1.1.2 对大肠杆菌等革兰阴性菌的作用点是青霉素结合蛋白-2(PBP-2)与PBP-3， 对革兰阳性菌为PBP-1与PBP-2， 对绿脓杆菌外膜通透力强；

1.1.3 最低抑菌浓度(MIC)与最低杀菌浓度(MBC)近似；

1.1.4 对革兰阴性菌有一定的抗生素后效应(PAE)；

1.1.5 对大多数β-内酰胺酶稳定， 对超广谱β-内酰胺酶(ESBL)亦稳定；

1.1.6 有的品种可被肾脱氢肽酶Ⅰ(DHP-Ⅰ)分解；

1.1.7 有的品种可与γ-氨基丁酸(GABA)受体结合， 有一定中枢神经毒性。

1.2 临床应用与已完成临床评价的碳青霉烯

1.2.1 亚胺培南(imipenem， MK-0787， Merck) 可被肾DHP分解， 故用其与DHP-Ⅰ西司他丁(cilastatin， MK-0791)1：1的制剂。抗菌谱广， 抗菌活性强， 对临床分离菌株的MIC90(μg/ml)： 金葡菌0.1， 肠球菌1.56， 大肠杆菌0.2， 肺炎杆菌、奇异变形杆菌、弗氏枸橼酸杆菌、醋酸钙不动杆菌0.39、流感杆菌与脆弱拟杆菌0.78， 普通变形杆菌， 绿脓杆菌3.13。药代动力学性能见表1。1987例各科感染的临床有效率为80.9%， 其中肺炎、肺脓肿为82.6%， 支气管炎与慢性呼吸器二重感染76.8%， 膀胱炎80.2%， 肾盂肾炎82.9%， 子宫内感染89.2%， 腹膜炎77.9%， 败血症与心内膜炎60.8%， 胆囊炎与胆管炎90.6%。细菌清除率： 葡萄球菌为84.3%， 链球菌(包括肠球菌)87.6%， 大肠杆菌91.5%， 克雷伯菌属90.4%， 沙雷菌属77.5%， 变形杆菌81.0%， 绿脓杆菌56.5%。在统计的2 619例中不良反应出现率为4.4%； 主要为恶心、呕吐、腹泻、药疹。临床检验值异常发生率： 嗜酸粒细胞增多2.69%， 血小板增多1.08%， GPT上升5.5%， GOT上升5.33%， AKP上升

1.84%。成人剂量每6～12 h静脉点滴0.25～1 g。大剂量时， 有中枢神经系统疾病、肾功能损害或其他癫痫诱因的患者可引发癫痫。