碳青霉烯与青霉烯类抗生素研究开发的进展

1.2.2 帕尼培南(penipepenem， CS-976， 三共)与亚胺培南一样， 对革兰阳性菌、阴性菌、需氧菌与厌氧菌都有强力的抗菌作用， 对金葡菌与MRSA的MIC80为1.56与25 μg/ml， 比亚胺培南强， 对大肠杆菌、肺炎杆菌、弗氏枸橼酸杆菌、阴沟肠杆菌、粘质沙雷菌、普通变形杆菌、奇异变形杆菌、流感杆菌、类杆菌为0.20～1.56 μg/ml， 与亚胺培南相同， 对绿脓杆菌为12.5 μg/ml， 不如亚胺培南。对各种细菌产生的青霉素酶、头孢菌素酶与头孢呋辛酶(cefuroximase)非常稳定， 对肾DHP亦高度稳定。药代动力学性质见表1。兔肾毒性试验表明该药的肾毒性低于头孢噻啶与亚胺培南， 为了进一步提高其安全性， 伍用有机离子转运抑制剂—N-苯甲酰基-β-丙氨酸(betamiprone)， 此酰氨基酸能抑制肾毒性发生部位—肾小管上皮细胞吸收β-内酰胺， 可明显减轻肾毒性。1 352例临床试验有效率为81.1%； 呼吸系统感染82.4%， 尿路感染74.2%， 外科皮肤软组织感染82.6%， 妇产科感染96.2%， 细菌清除率单独感染为87.6%， 其中革兰阳性菌为87.6%， 阴性菌73.8%， 厌氧菌100%， 混合感染为79.1%， 金葡菌为82.5%， 粪链球菌92.7%， 大肠杆菌100%， 流感杆菌96.4%， 绿脓杆菌和其他肠杆菌科细菌84.6%。1 440例中不良反应发生率为3.3%， 主要为消化道症状与药疹。临床检验值异常率12.7%， 主要为嗜酸粒细胞增多， GOT和GPT上升。推荐剂量为1 g/d， 分2～3次给药。

1.2.3 美洛培南(meropenem， SM-7387， 住友制药) 是第一个带有1β-甲基的碳青霉烯。对DHP稳定， 并减低了肾毒性与中枢神经毒性， 不需合用DHP-Ⅰ与肾解毒剂， 可单独使用， 为注射剂。抗菌谱、抗菌活性均与亚胺培南相似， 对革兰阴性菌尤其是绿脓杆菌有较长的抗生素后效应(2.2～3.5 h， 头孢他定为0.2～0.7 h)。对各种细菌(嗜麦芽黄单胞菌除外)产生的β-内酰胺酶高度稳定， 并有强力的抑制作用。药代动力学性质见表1。内科治疗各种感染567例， 有效率为86.2%(其中肺炎60%， 慢性呼吸系统感染76%)， 细菌清除率为79.0%(其中金葡菌66.7%， 绿脓杆菌46.7%)。泌尿(323例)、外科(228例)、妇产(92例)、眼科(17例)、耳鼻喉(125例)、牙科与口腔外科(48例)、皮肤与软组织感染(42例)的有效率(细菌清除率)依次为78.0%(81.3%)、85.1%(76.9%)、91.4%(84.8%)、88.9%(100%)、87.2%(82.9%)、83.3%(68.2%)、95.2%(94.7%)。1543例中出现不良反应28例(1.8%)， 主要为消化道症状与药疹。常用剂量为0.5～1 g/d， 分2～3次给药。

1.2.4 百阿培南(biapenem， L-627， 日本Lederle)是不需合用DHP-Ⅰ与肾解毒剂的注射用甲基碳青霉烯。抗菌谱广， 抗革兰阳性菌活性与亚胺培南相似， 对金葡萄与粪链球菌稍低于亚胺培南。抗革兰阴性菌的活性与亚胺培南相同或更强， 抗厌氧菌的活性亦与亚胺培南相同。对嗜麦芽黄单胞菌产生的部分羟亚胺头孢菌素酶(oxyiminocephalosporase)以外的β-内酰酶都高度稳定， 并有很强的抑制作用。药代动力学参数见表1。治疗1 255例各种感染， 临床有效率为87.7%， 细菌清除率为85.6%， 其中革兰阳性菌为88.8%，阴性菌86.2%， 厌氧菌90.0%， 混合感染为81.8%。在统计的1 344例中， 不良反应有29例(2.2%)， 主要为消化道症状(1.3%)与过敏症状(1%)， 未出现中枢神经症状。临床检验值异常者占10.7%， 其中嗜酸粒细胞增多2.3%， GOT上升4.1%， ALT上升5.7%。采用双盲法比较治疗复杂性尿路感染， 本药(300 mg×2/d)与亚胺培南(500 mg×2/d)的疗效与副作用均无明显差异。

1.3 当前主要研究动向与研究开发中的新品种

当前主要研究动向是在保持对肾脱氢肽酶稳定的前提下： ① 增强抗绿脓杆菌活性、抗MRSA活性和提高对肠球菌的杀菌作用； ② 延长t1/2； ③ 减弱中枢神经毒性； ④ 降低成本， 减轻病者负担。值得关注的研究开发中的品种如下：

1.3.1 增强抗绿脓杆菌活性 DX-8739(第一制药)、BO-2502A(万有制药)抗绿脓杆菌作用比亚胺培南强4～16倍， 是美洛培南的2～4倍， S-4661(盐野羲)对亚胺培南与美洛培南无亲和力的PBP-2’有一定亲和力， 在绿脓杆菌感染模型上的防御效果优于后二者， 已完成Ⅰ期临床试验， t1/2为1 h。BMS-181139(Bristol-Myers-Squibb)在1位上引入了碱性基团， 可