碳青霉烯与青霉烯类抗生素研究开发的进展

通过鲍林蛋白以外的通道透过绿脓杆菌膜， 故对亚胺培南耐药的绿脓杆菌亦有效。ER-35785(Essi)在2位上连有吡咯烷基-羟甲基-吡咯烷硫基， 对绿脓杆菌的MIC90为3.13 μg/ml， 亚胺培南、美洛培南耐药性绿脓杆菌在6.25μg/ml以下亦可抑制。

1.3.2 增强抗MRSA的活性 BO-3482(万有)抗MRSA活性与万古霉素相同， L-695256(Merck)对MRSA的MIC90达2μg/ml， 但两者抗绿脓杆菌活性均弱。FR-21818(藤泽)对MRSA、流感杆菌有较强作用， 抗绿脓杆菌作用甚微。

1.3.3 改善体内动态 BO-2727(万有)的t1/2延长到1.5 h， L-749354(Merck)的t1/2为

4.9 h， 可一日给药一次。

1.3.4 发展口服品种 CS-834(三共)、DZ-2640(第一制药)、sanfetrinem hexetil(Glaxo)、GV-118819(Glaxo)都是酯型前药， 口服吸收好， 在体内迅速被酯酶水解成原药而发挥作用。sanfetrinem hexetil与GV-118819为三环性碳青霉烯， 其原药GV-104326对多种革兰阳性菌与阴性菌的活性与亚胺培南相同， 抗变形杆菌、流感杆菌活性明显高于亚胺培南， 但抗绿脓杆菌活性较弱。

1.3.5 探索具有双重作用的碳青霉烯 Ro-25-0993(Roche)是碳青霉烯与DNA旋转酶抑制剂环丙沙星相连而成的新化合物， 对革兰阳性菌(包括MRSA)、阴性菌(包括绿脓杆菌)、脆弱类杆菌都有很强抗菌活性。

2 青霉烯类抗生素

1975年哈佛大学著名化学家Woodward根据青霉素与头孢菌素融合， 向青霉素骨架中引入双键， 以增大β-内酰胺环反应性， 从而提高抗菌活性的设想， 设计合成了青霉烯。初期的化合物如6-苯氧乙酰氨基青霉烯酸等因反应性高， 极不稳定， 与预期相反， 未显示出良好的生物活性。1976年发现链霉菌产生的1位硫变为碳的碳青霉烯类抗生素硫霉素， 继而开发出抗菌作用优异的亚胺培南， 其6位均为反式羟乙基。借鉴碳青霉烯类抗生素的构效关系， 用此基团取代原来的6-酰胺基， 既保持了青霉烯β-内酰胺环的反应性， 又改善了稳定性， 从而确立了青霉烯类抗生素的基础。经过长时间的研究， 于1997年始有第一个青霉烯呋罗培南投放市场， 1982年意大利合成的利替培南乙酰氧基甲酯现已完成临床评价， 还有一些品种在研究开发中。

2.1 青霉烯类抗生素的主要特征

2.1.1 抗菌谱广， 抗菌活性强， 对需氧菌与厌氧菌有良好抗菌作用。

2.1.2 对静止状态细菌亦有杀灭作用。

2.1.3 对β内酰胺酶高度稳定， 并有抑制作用。对超广谱β-内酰胺酶(ESBL)产生菌、枸橼酸杆菌属、肠杆菌属等β内酰胺酶高度产生菌亦有良好抗菌作用。

2.2 临床应用与已完成临床评价的青霉烯

呋罗培南(fropenem， 又称法洛培南faropenem， 商品名Farom， SY-5555， Suntory/山の内)： 为钠盐， 抗菌谱广， 特别对金葡菌、耐青霉素的肺炎球菌、粪链球菌等革兰阳性菌与脆弱类杆菌等厌氧菌的抗菌作用明显优于头孢替安酯、头孢拉姆酯、头孢克肟与头孢克罗等口服头孢菌素， 抗革兰阴性菌活性与口服头孢菌素相似， 但抗绿脓杆菌作用微弱。对β内酰胺酶稳定， 对头孢菌素耐药的弗氏枸橼酸杆菌、阴沟肠杆菌等亦有良好作用。对DHP-Ⅰ比亚胺培南稳定。单次口服300 mg， Cmax达6.24 μg/ml， AUC为11.72 μg*h/ml， t1/2约1 h， 12 h尿中排泄5%， 在粪便中未检出， 估计大部分在消化道中分解。治疗1 506例各科感染， 有效率为80.3%， 出现不良反应的占5.9%。采用双盲法比较治疗复杂性尿路感染， 呋罗培南(900 mg/d， 分3次给药)的临床有效率和细菌清除率均与头孢替安酯(600 mg/d， 分3次给药)相同， 副作用出现率为2.6%， 头孢替安酯则为5.7%。

利替培南酯(ritipenem acoxil， FC/TA-891， 田边制药)： 为乙酰氧基甲酯， 系前药吸收型的药物， 在体内被酯酶水解成活性体FCE-22101而发挥抗菌作用。抗菌谱广， 特别对